În ultimele două decenii, acidul hialuronic a devenit una dintre cele mai studiate molecule în tratamentul afecțiunilor articulare inflamatorii. Această substanță naturală, prezentă în mod normal în lichidul sinovial, cartilajul articular și țesutul conjunctiv, joacă un rol fundamental în menținerea sănătății articulațiilor și în modularea proceselor inflamatorii. Înțelegerea mecanismelor moleculare prin care acidul hialuronic influențează inflamația articulară reprezintă cheia dezvoltării unor strategii terapeutice mai eficiente pentru pacienții cu artrită, artroză și alte afecțiuni reumatismale.

Structura și proprietățile biochimice ale acidului hialuronic

Acidul hialuronic este un glicozaminoglican de înaltă greutate moleculară, compus din unități repetitive de acid D-glucuronic și N-acetilglucozamină. Această structură unică îi conferă proprietăți viscoelastice excepționale, fiind capabil să lege până la 1000 de ori greutatea sa în apă [1]. În articulațiile sănătoase, concentrația de acid hialuronic în lichidul sinovial variază între 2-4 mg/ml, asigurând lubrifiere optimă și protecție împotriva uzurii cartilajului.

Proprietățile reologice ale acidului hialuronic sunt dependente de greutatea moleculară. Moleculele cu greutate moleculară mare (peste 1 milion Da) prezintă efecte anti-inflamatorii și anabolice, în timp ce fragmentele cu greutate moleculară mică (sub 200.000 Da) pot avea efecte pro-inflamatorii prin activarea receptorilor TLR (Toll-like receptors) [2].

Sinteza și degradarea acidului hialuronic în contextul inflamației

Sinteza acidului hialuronic este mediată de trei enzime specifice: HAS1, HAS2 și HAS3 (hyaluronan synthases). În condiții normale, HAS2 este principalul responsabil pentru producția de acid hialuronic endogen în sinoviocite și condrocite. Procesele inflamatorii modifică dramatic expresia acestor enzime, HAS1 fiind supraexprimată în prezența citokinelor pro-inflamatorii precum IL-1β și TNF-α [3].

Degradarea acidului hialuronic este realizată de hialuronidaze (HYAL1, HYAL2) și de specii reactive de oxigen (ROS). În articulațiile inflamate, activitatea hialuronidazelor este semnificativ crescută, ducând la fragmentarea acidului hialuronic și la pierderea proprietăților sale protectoare.

Mecanisme moleculare anti-inflamatorii ale acidului hialuronic

Efectele anti-inflamatorii ale acidului hialuronic sunt mediate prin multiple căi moleculare, care implică interacțiunea cu receptori specifici și modularea cascadelor de semnalizare celulară.

Interacțiunea cu receptorul CD44

Receptorul CD44 reprezintă principalul receptor pentru acidul hialuronic pe suprafața celulelor imune și a condrocitelor. Legarea acidului hialuronic cu greutate moleculară mare de CD44 activează căi de semnalizare anti-inflamatorii, inclusiv calea PI3K/Akt, care inhibă producția de citokine pro-inflamatorii [4]. Această interacțiune promovează, de asemenea, sinteza de IL-10, o citokină cu puternice efecte anti-inflamatorii.

Modularea activității macrofagelor

Acidul hialuronic influențează polarizarea macrofagelor către fenotipul M2 (anti-inflamator), în detrimentul fenotipului M1 (pro-inflamator). Acest proces este crucial în rezoluția inflamației și în promovarea proceselor de reparare tisulară. Macrofagele M2 secretă factori de creștere și citokine anti-inflamatorii care susțin regenerarea cartilajului și reducerea inflamației sinoviale [5].

Inhibarea cascadei complement

Studiile recente au demonstrat că acidul hialuronic poate inhiba activarea sistemului complement, o componentă importantă a răspunsului inflamator în articulațiile afectate de artrită. Această inhibare se realizează prin interferența cu calea clasică și alternativă de activare a complementului, reducând formarea complexului de atac membranar [6].

Efectele asupra cartilajului articular și metabolismului condrocitelor

În cartilajul articular, condrocitele sunt celulele responsabile pentru menținerea echilibrului între sinteza și degradarea matricei extracelulare. Acidul hialuronic exercită efecte protectoare multiple asupra acestor celule și asupra matricei cartilaginoase.

Stimularea sintezei de colagen și proteoglicani

Acidul hialuronic stimulează sinteza de colagen tip II și agrecani, componentele principale ale matricei cartilaginoase. Acest efect este mediat prin activarea factorului de transcripție SOX9, esențial pentru menținerea fenotipului condrocitar și pentru expresia genelor specifice cartilajului [7].

Protecția împotriva apoptozei condrocitelor

În condiții inflamatorii, condrocitele sunt expuse la stres oxidativ și la citokine pro-inflamatorii care pot induce apoptoza celulară. Acidul hialuronic protejează condrocitele prin activarea căilor de supraviețuire celulară și prin reducerea stresului oxidativ. Această protecție este mediată parțial prin interacțiunea cu receptorul RHAMM (Receptor for Hyaluronan-Mediated Motility) [8].

Aplicații clinice și forme farmaceutice

Înțelegerea mecanismelor moleculare ale acidului hialuronic a condus la dezvoltarea mai multor forme farmaceutice pentru tratamentul afecțiunilor articulare inflamatorii.

Injecțiile intra-articulare

Viscosuplimentarea prin injecții intra-articulare de acid hialuronic reprezintă o opțiune terapeutică bine stabilită pentru pacienții cu gonartroză și coxartroză. Preparatele disponibile diferă prin greutatea moleculară, gradul de reticulare și durata de acțiune. Studiile clinice demonstrează eficacitate în reducerea durerii și îmbunătățirea funcției articulare pentru perioade de 6-12 luni [9].

Formulări topice și orale

Dezvoltarea recentă a formulărilor topice cu acid hialuronic cu greutate moleculară mică permite penetrarea transcutanată și exercitarea efectelor anti-inflamatorii locale. De asemenea, suplimentele orale cu acid hialuronic hidrolizat au demonstrat biodisponibilitate și efecte benefice asupra sănătății articulare în studii clinice controlate [10].

Considerații de siguranță și contraindicații

Acidul hialuronic prezintă un profil de siguranță favorabil, fiind o substanță biocompatibilă și biodegradabilă. Reacțiile adverse sunt rare și includ în principal reacții locale la locul injecției: eritem, tumefacție sau durere tranzitorie.

Contraindicațiile includ hipersensibilitatea cunoscută la acid hialuronic sau la componentele preparatului, infecții active la nivelul articulației și tulburări severe de coagulare. Pacienții cu istoric de alergii severe necesită monitorizare atentă [11].

Interacțiuni medicamentoase

Acidul hialuronic prezintă un risc scăzut de interacțiuni medicamentoase. Totuși, administrarea concomitentă cu anticoagulante poate crește riscul de hematom la locul injecției. De asemenea, utilizarea simultană cu corticosteroizi intra-articulari poate reduce eficacitatea acidului hialuronic prin interferența cu mecanismele sale de acțiune.

Perspective viitoare în cercetarea acidului hialuronic

Cercetările actuale se concentrează pe dezvoltarea de noi formulări cu eliberare controlată și pe combinații sinergice cu alți agenți terapeutici. Nanoparticulele încărcate cu acid hialuronic reprezintă o abordare promițătoare pentru țintirea specifică a țesuturilor inflamate și pentru prelungirea duratei de acțiune.

De asemenea, se investighează potențialul acidului hialuronic în medicina regenerativă, în combinație cu celule stem mezenchimale și factori de creștere, pentru repararea defectelor cartilaginoase și pentru tratamentul afecțiunilor degenerative severe [12].

Referințe

• [1] Fraser JR, Laurent TC, Laurent UB. Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover. Journal of Internal Medicine. 1997;242(1):27-33. DOI: 10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x
• [2] Stern R, Asari AA, Sugahara KN. Hyaluronan fragments: an information-rich system. European Journal of Cell Biology. 2006;85(8):699-715. DOI: 10.1016/j.ejcb.2006.05.009
• [3] Stuhlmeier KM, Pollaschek C. Differential effect of transforming growth factor beta (TGF-beta) on the genes encoding hyaluronan synthases and utilization of the p38 MAPK pathway in TGF-beta-induced hyaluronan synthase 1 activation. Journal of Biological Chemistry. 2004;279(10):8753-60. DOI: 10.1074/jbc.M303945200
• [4] Bourguignon LY, Peyrol S, Mucsi I, Godeau G. Hyaluronan-CD44 interaction activates stem cell marker Nanog, Stat-3-mediated MDR1 gene expression, and ankyrin-regulated multidrug efflux in breast and ovarian tumor cells. Journal of Biological Chemistry. 2006;281(25):17608-17. DOI: 10.1074/jbc.M602109200
• [5] Rayahin JE, Buhrman JS, Zhang Y, Koh TJ, Gemeinhart RA. High and low molecular weight hyaluronic acid differentially influence macrophage activation. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2015;1(7):481-493. DOI: 10.1021/acsbiomaterials.5b00181
• [6] Garantziotis S, Savani RC. Hyaluronan biology: A complex balancing act of structure, function, location and context. Matrix Biology. 2019;78-79:1-10. DOI: 10.1016/j.matbio.2019.02.002
• [7] Karna E, Miltyk W, Wolczyński S, Pałka JA. The potential mechanism for glutamine-induced collagen biosynthesis in cultured human skin fibroblasts. Comparative Biochemistry and Physiology Part B. 2001;130(1):23-32. DOI: 10.1016/s1096-4959(01)00402-9
• [8] Yang C, Cao M, Liu H, He Y, Xu J, Du Y, Liu Y, Wang W, Cui L, Hu J, Xu L. The high and low molecular weight forms of hyaluronan have distinct effects on CD44 clustering. Journal of Biological Chemistry. 2012;287(51):43094-107. DOI: 10.1074/jbc.M112.349209
• [9] Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE, Arden NK, Bennell K, Bierma-Zeinstra SMA, Kraus VB, Lohmander LS, Abbott JH, Bhandari M, Blanco FJ, Espinosa R, Haugen IK, Lin J, Mandl LA, Moilanen E, Nakamura N, Snyder-Mackler L, Trojian T, Underwood M, McAlindon TE. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2019;27(11):1578-1589. DOI: 10.1016/j.joca.2019.06.011
• [10] Tashiro T, Seino S, Sato T, Matsuoka R, Masuda Y, Fukui N. Oral administration of polymer hyaluronic acid alleviates symptoms of knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controlled study over a 12-month period. The Scientific World Journal. 2012;2012:167928. DOI: 10.1100/2012/167928
• [11] Agentia Europeana a Medicamentului (EMA). Guideline on the clinical investigation of medicinal products used in the treatment of osteoarthritis. 2010. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investigation-medicinal-products-used-treatment-osteoarthritis_en.pdf
• [12] Khunmanee S, Jeong Y, Park H. Crosslinking method of hyaluronic-based hydrogel for biomedical applications. Journal of Tissue Engineering. 2017;8:2041731417726464. DOI: 10.1177/2041731417726464